Jamie, die onenightstands aan elkaar rijgt, en Marian, veel gereserveerder van aard, zijn twee lesbische vriendinnen die in Philadelphia wonen. De twee besluiten er even tussenuit te knijpen en maken een roadtrip naar Tallahassee, Florida, waar ze de lesbische bars van de oostkust ontdekken. Ze sluiten zich aan bij een drive-away, een in de VS bekende vorm van autodelen waarbij je gratis een auto krijgt in ruil voor het afleveren van een pakketje. Door een misverstand worden ze opgescheept met een mysterieuze lading en een paar niet al te bekwame boeven op hun hielen...
Drive-Away Dolls is een vrolijk eerbetoon aan de Amerikaanse feministische B-films uit de jaren zestig, zoals Faster, Pussycat! Kill! Kill! van Russ Meyer. 100% een Coen-film, met zijn portie hard-boiled criminelen en gekke situaties, maar ook 100% lesbisch dankzij Tricia Cooke, medeschrijfster van de film die zich als lesbienne identificeert en een onconventioneel koppel vormt met Ethan Coen. Ze stond erop een authentiek beeld te geven van de wereld die ze kende en putte daarbij uit haar eigen herinneringen aan haar tijd in het lesbische milieu in de jaren 90 en begin 2000.